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ピロリ菌

胃の中に生息している菌です。生息するのみでなく、胃に様々な障害を起こします。
ヘリコバクター・ピロリは1983年にオーストラリアの病理学者ワーレンと内科医マーシャルによって発見されました。ヘリコとはヘリコプターのヘリコと同じ由来で、ラセン形という意味があり、バクターは細菌(バクテリア)、そしてピロリは幽門(pylorus)が由来で、当初幽門部で発見されたことからこのような名前が付けられました。つまりヘリコバクター・ビロリとは、幽門部にいるラセン形の細菌という意味です。それまでは、強力な酸である胃酸の中では細菌が生きることは出来ないだろうと考えられていましたが、ヘリコバクター・ピロリは自らがアルカリであるアンモニアを生成することにより酸から身を守り、生息しているという事が判りました。

未だにピロリ菌の感染経路は解明されていません。しかし、時代背景や家族歴に密接に関連しているため、おおよその見当はついている状況です。
グラフに示したように、先進国と発展途上国ではその感染率に大きな開きがあります。日本も昔は発展途上国並みの感染率でしたが、近年では他の先進国の感染率に近づいてきました。これは上下水道などのインフラが整備されたためと考えられており、このことからピロリ菌は不完全に処理された生活用水から人に感染すると推測されています。しかしながら、未だ自然界の川や井戸の水からピロリ菌の培養に成功したことはなく、感染するピロリ菌が自然界のどこに生息しているのか不明です。
人の口腔内や糞便からはヘリコバクター・ピロリのDNAが検出されているため、口から口もしくは糞便から口という経路で人から人へ感染すると考えられています。またほとんどのピロリ菌は5歳までに感染し、免疫力が強くなるそれ以降ではほとんど感染しないことより、その時期に不衛生な水や食物を摂取したり、親が噛み砕いたものを与えることによって感染が成立すると考えられています。

Graham.D.Y Gastroenterol Clin Biol 13: 84b, 1989 Y.

ピロリ菌は免疫が十分でない5歳までに感染すると言われています。ですので免疫状態のしっかりした大人同士では性行為やキスをしても感染しません。お子さんと濃厚なキスをすることはないかと思いますが、口腔内よりピロリ菌の遺伝子が確認されていますので、ピロリ菌保菌者から免疫状態の悪い方へ感染する危険性はあります

ピロリ菌の感染率は時代とともに徐々に低下してきており、近年では50歳以下の人の感染率は50%以下になっています。
グラフデータによれば、40代以上の日本人の陽性率は70%以上と非常にショッキングなものでした。しかしながら40歳を境界にしてその感染率は明らかに低下しており、これは日本において上下水道が整備されてきた時期に一致しています。上記は1992年に報告されたデータでしたが、その後、日本におけるピロリ菌感染率は減少の一途をたどっており、2030年には50歳以下の感染率は20%以下まで低下すると予測されています。またピロリ菌の感染率低下に伴い、胃潰瘍や胃がんの発生率も減少していくと考えられています。

Asaka M et al. Gastroenterology102: 760-766, 1992

浅香正博先生の研究報告

ヘリコバクター・ピロリが胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍の発生に関与しているのは以前よりよく知られています。胃潰瘍の65~80%に、また十二指腸潰瘍の90%以上にピロリ菌が関与していることが判っています。
胃や十二指腸の壁では強力な消化液である胃酸から自らを守るために、様々な防御機構が働いています。胃の炎症や潰瘍は胃酸の攻撃に対して防御機構が十分に働かなかった際に起きます。要するに、ストレスなどで胃酸の分泌が増えたり、鎮痛剤の服用などによって胃の粘膜が障害されたりした際にこの均衡が崩れて潰瘍などが発生します。ピロリ菌による胃や十二指腸の潰瘍は、粘膜が障害され防御機構を弱まることによって発生するのです。

現在、病院で処方されたり、薬局で市販されている潰瘍に対する治療薬のほとんどは、この攻撃因子である胃酸の分泌を抑制するか、粘膜の防御機能を増強することによって、胃や十二指腸の粘膜を正常の状態に戻そうとするものです。仮にピロリ菌が関与して潰瘍を発生させていたとすると、せっかくお薬を内服して治しても、ピロリ菌自体を退治しなければ潰瘍が再発してしまうということになります。浅香らは、ピロリ菌の感染を伴う胃潰瘍や十二指腸潰瘍に関して追跡調査を行い、ともにピロリ菌の除菌に成功した患者さんの方が潰瘍の再発率が低いことを報告しました。

Asaka M et al. J Gastroenterol 38: 339-347, 2003

1983年のヘリコバクター・ピロリの報告以来、盛んにピロリ菌感染と胃に生じる疾病との関係が研究されました。胃がんに関してもその関係が指摘され、WHO(世界保健機構)とIARC(世界癌研究機構)は“ヘリコバクター・ピロリは確実な発がん物質である”と1994年に声明を出しました。それ以降も大規模な臨床研究によって、その関係が支持されていましたが、2001年に上村らによって日本人におけるピロリ菌感染と胃がん発症との関係がThe New England Journal of Medicineという非常に権威のある雑誌に報告されました。彼らは1246人のピロリ菌陽性患者と280人のピロリ菌陰性患者を平均7.8年フォローし、陽性患者中36人(2.9%)が胃がんを発症したのに対して、ピロリ菌陰性患者では胃がんを発症した人はいなかったと報告しました。これらの研究により、現在ではピロリ菌は大部分の胃がんの発生原因であり、将来的にピロリ菌感染者がいなくなれば胃がんの発生率も激減するであろうと考えられています。

Uemura N et al. N. Engl J Med, 345: 784-789, 2001

ピロリ菌による胃がん発生にはCagA(キャグエー)というピロリ菌が産生するたんぱく質が深く関わっていることが明らかになってきました。
ピロリ菌の感染は欧米やアフリカでも多く見られますが、胃がんの発症率を見ると東アジアはヨーロッパの3倍、アフリカの7~8倍も高く、ピロリ菌の感染のみでは説明できない現象が見られます。この現象を説明するのがCagAというたんぱく質で例えば東アジアとアフリカでは、東アジアの方が約7~8倍も胃がんの発症率が高いということがわかっています。これにはCagAが関与しており、実際にピロリ菌と言っても日本人の胃にいるピロリ菌は9割以上CagA遺伝子が陽性であるのに対して、欧米人では6~7割にしかCagA遺伝子が認められません。要するに日本人の胃にいるピロリ菌は、より障害性が強いということです。さらにCagA遺伝子も若干の遺伝子配列の違いによって欧米型と東アジア型に分けられ、東アジア型の方がより胃がんを起こし易いということが最近の研究で分かってきています。つまり日本人の胃の中にいるピロリ菌は非常に悪性度の高いCagAというたんぱく質を作り出しているということです。
それでは一体CagAはどのようにして胃がんを発生させているのでしょうか?

ピロリ菌感染によって胃がんが発生するメカニズム

胃に入ったピロリ菌は細い注射針(IV型分泌機構)を胃の上皮細胞に刺してCagAタンパクを細胞内に注入します。細胞内に入り活性化されたCagAは、細胞増殖や運動を促進する伝達物質で発がん因子であるSHP2の酵素活性を増強します。細胞の増殖を促す発がん因子であるSHP2が増強するということは、細胞がどんどん勝手に増えてしまう、つまり“がん化”してしまうということになります。
さらにCagAは細胞内で、細胞の規則正しい配列や構造の維持に関わっている酵素であるPAR1に結合し、その活性を阻害します。それによって細胞の配列の乱れや細胞間に隙間が出来てしまい、粘膜が従来の機能を維持できなくなってしまいます。細胞間に多少の隙間が空いてもそれほど問題はないのでは?と思われるかも知れませんが、実はこの細胞と細胞を密着させている“細胞間橋の破壊”というのが“がん化”においては重要なイベントの1つなのです。
上記以外にも胃がんの発生に関わっているたんぱく質が報告されていますが、胃がんの発症率や遺伝子の違いなどから見ても、今のところCagAが重要な役割を果たしていることは間違いありません。

ピロリ菌感染と関連があるその他の病気

  • 胃MALTリンパ腫
  • 特発性血小板減少性紫斑病
  • 萎縮性胃炎(慢性胃炎)
  • 胃過形成性ポリープ
  • 機能性ディスペプシア(上腹部不定愁訴)
  • 鉄欠乏性貧血
  • 慢性蕁麻疹

内視鏡(胃カメラ)を用いない方法

  1. ① 尿素呼気試験法

    診断薬を内服して、内服前後の呼気中に含まれる物質を測定することによって診断する方法です。20分程度で終了し、特に苦痛はありません。

  2. ② 抗体法

    ピロリ菌に対して体の中でつくられた抗体の存在を調べる方法です。血液もしくは尿を採取して抗体の有無を検査します。

  3. ③ 抗原法

    糞便中のピロリ菌の抗原の有無を検査します。苦痛はありませんが、便を採取するのにやや手間がかかります。

内視鏡(胃カメラ)を用いる方法

  1. ① 培養法

    胃の粘膜からピロリ菌を培養して診断する方法です。培養するのに数日期間が必要です。

  2. ② 迅速ウレアーゼ法

    ピロリ菌が産生するウレアーゼという酵素の活性を調べることにより、ピロリ菌の存在を確認する方法です。短時間で診断可能ですが、時に判定が困難な場合があります。

  3. ③ 組織鏡検法

    胃粘膜の付着しているピロリ菌を顕微鏡で観察することにより探す方法です。組織を固定し標本を作製するのに数日を要し、特殊な染色を必要とすることもあります。
    また菌の量が少ない場合には偽陰性となることもあります。

患者さんの苦痛と検査費用また検査の正確さを考慮した上で、当院ではピロリ菌の存在診断には②の抗体法を、また除菌が出来たかの判定には①の尿素呼気試験法をお勧めしています。胃カメラを用いる方法④~⑥はカメラによる苦痛のみでなく、感度が低く偽陰性となるケースが多いため、あまりお勧めしていません。

以前は胃潰瘍や十二指腸潰瘍と診断されていなければ、ピロリ菌に感染しているかどうかの検査を保険で行う事が出来ませんでしたが、平成22年6月より「胃MALTリンパ腫」「特発性血小板減少性紫斑病」「早期胃癌に対する内視鏡的治療後」にも適応が拡大されました。
更に平成25年2月22日より、胃カメラで胃炎が確認され、かつヘリコバクター・ピロリ感染が疑われる症例に対しても保険による検査診断が行えるようになりました。
しかしながら、未だに患者さんが胃カメラをしなければ感染診断を行えないため、胃カメラを受けずにヘリコバクター・ピロリ感染の有無を確認するには、自費による検査が必要です。当院では「どうしても胃カメラをやりたくない」という方々のために、ABC検診を行っております。この検診ではヘリコバクター・ピロリ感染の有無をチェックするのみでなく、ペプシノゲン検査も同時に行うため、どれくらい胃がんになり易いかを予測することが可能です。お気軽にご相談ください。

除菌と聞くと除染のように“胃の中を洗浄するのでは?”と想像される方もいらっしゃるかと思いますが、数種類の薬を組み合わせて内服治療を行い、ピロリ菌を退治するという方法が行われています。
除菌療法に関しても今までは“ピロリ菌の存在を確認する方法”の項目でも述べたように「胃潰瘍・十二指腸潰瘍」「胃MALTリンパ腫」「特発性血小板減少性紫斑病」「早期胃癌に対する内視鏡的治療後」のみに保険の適応が制限されていましたが、平成25年2月22日より胃カメラによって「慢性胃炎」と診断された症例に対しても適応が拡大されました。
除菌療法は胃酸の分泌を抑える薬と2種類の抗生物質の組合せによる「3剤併用療法」が一般的です。通常は一次除菌療法から開始し、除菌に失敗した場合には二次除菌療法を行います。一次および二次除菌療法は保険で治療可能ですが、三次除菌療法以降は保険の適応が無く、自費での治療となります。

一次除菌療法(下記の用量を1日2回)

  1. ①  プロトンポンプ阻害剤(PPI)

    ランソプラゾール(30mg) or オメプラゾール(20mg) or ラペプラゾール(10mg)

  2. ② アモキシリン(250mg) 3カプセル
  3. ③  クラリスロマイシン(200mg) 1錠 or 2錠

    一次除菌療法による除菌成功率は当初80%以上と良好でしたが、近年クラリスロマイシンに対する耐性菌の増加によって70%程度まで下がったとする報告も多く認められます。

二次除菌療法(下記の用量を1日2回)

  1. ①  プロトンポンプ阻害剤(PPI)

    ランソプラゾール(30mg) or オメプラゾール(20mg) or ラペプラゾール(10mg)

  2. ② アモキシリン(250mg) 3カプセル
  3. ③  クラリスロマイシン(200mg) 1錠

    二次除菌療法による除菌成功率は90%以上と良好です。
    一次除菌と二次除菌により97~99%の方は除菌に成功しますが、さらに除菌不能であった場合には三次除菌(自費)を行います。

三次除菌療法(保険適応外)

PPI+アモキシリン+ニューキノロン系の組合せが最もよく用いられていますが、統一した治療法は確立されていません。

除菌療法に伴う副作用について

最も多い副作用は下痢・軟便で10~20%に認められると報告されています。これは腸内の細菌が抗生物質の投与によって殺菌されてしまうためです。特に下痢が起きても内服を注視する必要はありませんが、稀に発熱・高度な下痢・強い腹痛や血便などの症状が出現する事がありますので、その際には医師に相談してください。
次に多い副作用は味覚異常で5%程度に認められます。こちらも抗生物質によって口腔内の細菌叢がダメージを受けるために起こります。
その他に皮疹・放屁・腹鳴・便秘・肝機能障害などが報告されています。

除菌療法中の注意点

除菌中に喫煙や飲酒をすると除菌の成功率が低下するというデータが多く報告されています。除菌中には喫煙や飲酒を控えましょう。特に二次除菌中にはアルコールの摂取によって、ジスルフィラム-アルコール反応によって、通常の飲酒の際には感じることのない腹痛・気分不快・嘔吐・動悸・ほてり感などの症状が出現する可能性があります。

除菌成功後の問題点

除菌成功後、約10%程度の患者さんに逆流性食道炎が起きるという報告があります。胃酸の分泌が正常化する事や、ピロリ菌が産生するアンモニアによって中和されていたpHが正常化することなどによると考えられています。

除菌による胃がんの抑制効果

現在、保険で除菌が認められている疾患は“ヘリコバクター・ピロリの除菌方法”にも記載した「胃潰瘍・十二指腸潰瘍」「胃MALTリンパ腫」「特発性血小板減少性紫斑病」「早期胃癌に対する内視鏡的治療後」「慢性胃炎」の5つの疾患のみです。この中で今回新たに適応となった「慢性胃炎」に対するピロリ菌の除菌は大きな意味を持っています。
それは単に慢性胃炎を治療しようというものではなく、真の目的は慢性胃炎から最終的に引き起こされる胃がんの発症を予防しようとするものだからです。
1994年にWHO(世界保健機構)が“ヘリコバクター・ピロリは確実な発がん物質である”と声明を出したように、ピロリ菌の感染が胃がんの原因であることはずいぶん前から判っていました。しかしながら、既に感染しているピロリ菌を除菌すれば胃がんの発生率が下がるということを予測はしていたものの、患者対象の前向き研究において証明されていなかったからです。これを証明したのが2008年8月に権威ある雑誌であるLancetに掲載されたJapan Gast Study Group(JGSG)による多施設共同研究です。同グループは早期胃がんに対する内視鏡治療が行われた544例を除菌群と非除菌群に無作為に割り付け、1年ごとに内視鏡検査を行い胃がんの異所性再発を観察しました。その結果、除菌群において有意に新たな胃がんの発生が抑制されていたことを証明しました

Fukase K et al. Lancet, 372: 392-397, 2008

この報告後間もなく「早期胃癌に対する内視鏡的治療後」に対する除菌が保険適応となり、更に今回の「慢性胃炎」に対する保険適応につながりました。
ピロリ菌感染による胃がん発生までの過程は、ピロリ菌感染→慢性胃炎→胃粘膜の萎縮・腸上皮化生→胃がん、と考えられていますが、胃の粘膜が高度に萎縮してしまっているような症例ではいくらピロリ菌の除菌を行っても、胃がんの発生率は変わらないという報告が多く見られます。それでは、ピロリ菌の除菌によってどのような人がその恩恵を受けられて胃がんを予防することが出来るのでしょうか?浅香らは下記のグラフのように試算しています。

加藤元嗣ら. The GI Forefront, 7: 122-127, 2012

この試算によると、若い(感染期間が短い)人ほど胃がんの抑制効果があり、30歳以下で除菌した場合にはピロリ菌による胃がんに関してはほぼ100%抑制できると予測されており、感染が判明していればなるべく早めに除菌をした方が良いことが分かります。また70歳を超えても胃がんの発症率を約半分に抑えることが可能であるため、日本ヘリコバクター学会では全てのピロリ菌感染者に除菌を強く勧めています。
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